肝癌是全球第三大癌症死因，中国占了全球近一半的病例。早期发现是改善预后的关键，但目前的筛查手段（超声联合AFP）对早期、小肿瘤的检出率并不理想。

一项刚发表在 BMC Medicine 上的研究提出了基于液体活检的多组学方案，整合cfDNA甲基化和AFP检测，在近1900名受试者中展示了令人印象深刻的早期检出能力。

肝癌筛查为什么这么难

肝细胞癌（HCC）是肝癌中最主要的病理类型。全球每年新发肝癌超过90万例，近50%发生在中国。慢性乙型肝炎、丙型肝炎、酒精性肝病和非酒精性脂肪性肝炎都是主要风险因素。

现行的筛查策略是每6个月一次腹部超声加血清AFP检测。问题在于，超声对<1cm的结节几乎无能为力，AFP的灵敏度在早期HCC中也只有约60%。相当一部分早期肝癌患者在常规筛查中被漏掉，等到影像学上出现明确病灶时，往往已经到了中晚期。

液体活检近年来被寄予厚望：通过一管外周血就能检测循环游离DNA（cfDNA）中的肿瘤信号，DNA甲基化模式在肿瘤发生过程中出现特征性改变，且具有组织特异性，理论上比单基因突变检测更适合作为早期癌症筛查的标志物。

MOED模型的设计

ASCEND-Hep是一项多阶段前瞻性研究，由南方医科大学珠江医院联合燃石医学等多家中心完成。研究团队从三个独立队列中收集了共1884名参与者的外周血样本：

研究团队比较了三种策略：单独的cfDNA甲基化模型、单独的AFP、以及整合了甲基化和AFP的MOED模型。他们还额外评估了加入基因突变信息是否有增益。

核心发现很清楚：甲基化的表现远超AFP和突变。在训练集中，甲基化模型的AUC达到0.97，而AFP仅为0.76。更关键的是，加入突变信息没有带来额外提升：MOED模型最终只含甲基化和AFP，简洁但足够好用。

具体数字有多硬

在独立外部验证队列（n=797）中，锁定后的MOED模型给出以下成绩：

0期83%的灵敏度是这组数据中最值得注意的数字。0期HCC指单个肿瘤≤2cm且无血管侵犯的极早期病变（BCLC 0期），这一阶段的患者如果接受根治性治疗（手术切除或消融），5年生存率可超过70%。现有的超声+AFP筛查方案对这一阶段肿瘤的检出率恐怕不到50%。

在452名社区招募的高风险个体中，模型灵敏度92.9%，特异性90.6%，阳性预测值（PPV）24.1%，阴性预测值（NPV）99.7%。PPV 24.1%放在高风险人群筛查的语境里是可以接受的：每4个模型判定为阳性的人中约1个确实患有HCC。对于一种高致死率的癌症，多查几个假阳性换一个真阳性的早期发现，公卫层面划得来。更重要的是99.7%的NPV：如果模型说你没事，那几乎真的就没事。

临床落地还有多远

ASCEND-Hep是目前同类研究中规模最大的多中心前瞻性验证之一。研究设计本身也有亮点：团队使用了社区招募的高风险个体进行盲测，而不是仅依赖回溯性病例-对照样本，这意味着模型的性能评估更接近真实临床场景。

但也有一些需要注意的地方。社区筛查队列中HCC的患病率（约3%）高于一般高风险人群的预期（通常<2%），这可能使PPV被高估。0期亚组只有12例，83.3%的灵敏度虽然亮眼，置信区间却宽达51.6%至97.9%，需要更大样本的验证来稳定这个估计值。研究纳入的非HCC对照主要是肝硬化和慢性肝炎患者，缺少肝脏良性占位性病变（如血管瘤、FNH、再生结节）的数据。这类患者在真实临床中恰恰是AFP假阳性最常见的来源。

另外，cfDNA甲基化测序的单价仍然较高，大规模推广到社区筛查的经济可行性需要卫生经济学评估来支撑。ASCEND-Hep团队没有提供成本效益分析。与此同时，HCCscreen、M2P-HCC、HelioLiver Dx等多个竞品也在推进各自的验证，这个赛道正在快速拥挤。

论文信息

Wang C, Cai L, Yang Y, et al. Liquid biopsy-based multi-omics approach for early detection of hepatocellular carcinoma (ASCEND-Hep): a multiphase prospective development and validation study. BMC Medicine, 2026年7月6日. DOI: 10.1186/s12916-026-05032-2. PMID: 42410425.