引言
嵌合抗原受体 T 细胞（CAR-T）疗法自 2017 年首个产品获批以来，已在血液肿瘤中站稳脚跟。但实体瘤一直是个难啃的骨头。2025–2026 年，几项关键临床试验的数据正在改变这个局面。
下一代 CAR 结构设计
通用型 CAR（Universal CAR）
传统 CAR-T 疗法依赖患者自体 T 细胞，制备周期长、成本高昂。2025 年，Allogene Therapeutics 的 ALLO-501A 在 ALPHA2 试验中给出了这样一组数据：
| 指标 | ALLO-501A | 传统自体 CAR-T |
|---|---|---|
| 制备时间 | 即时可用 | 2–4 周 |
| 完全缓解率 (CR) | 42% | 45–50% |
| 严重 CRS 发生率 | 4% | 10–15% |
| 移植物抗宿主病 | 0% | 不适用 |
逻辑门控 CAR（Logic-gated CAR）
实体瘤靶点表达异质性带来的"on-target, off-tumor"毒性是个老问题。逻辑门控 CAR 的思路是给它加一道保险——用 AND 逻辑门，两个靶点同时存在才激活。2026 年初，纪念斯隆凯特琳癌症中心（MSKCC）在 Nature Biotechnology 上发表了双抗原识别 CAR 的 I 期临床数据，靶向 MSLN 与 CLDN6 双阳性肿瘤细胞。
# 简化的 AND 逻辑门 CAR 信号处理模型
class AndGateCAR:
def __init__(self, antigen_a_affinity, antigen_b_affinity):
self.signal_a = 0
self.signal_b = 0
self.activation_threshold = 0.7
def bind_antigen(self, antigen_a_present, antigen_b_present):
self.signal_a = 0.8 if antigen_a_present else 0
self.signal_b = 0.9 if antigen_b_present else 0
return self.evaluate()
def evaluate(self):
# 仅当两个抗原同时存在时才充分激活
return min(self.signal_a, self.signal_b) > self.activation_threshold
实体瘤突破：CLDN6 靶向 CAR-T
2025 年最具突破性的实体瘤 CAR-T 进展之一是靶向 Claudin 6（CLDN6）的疗法。CLDN6 是一种在多种实体瘤中特异性表达但不表达于正常成人组织的紧密连接蛋白。
BNT211 临床试验
BioNTech 的 BNT211 走的是 CAR-T 联合 CARVac 的路子——CARVac 是编码 CLDN6 的 mRNA 脂质纳米颗粒疫苗。I/II 期数据如下：
主要结果：
- 总体缓解率（ORR）：53%（n=17/32）
- 完全缓解（CR）：5 例（包括 2 例晚期卵巢癌和 3 例睾丸癌）
- 中位无进展生存期（mPFS）：7.2 个月
- 持续性：CAR-T 细胞在外周血中可检测至 12 个月以上
肿瘤微环境障碍及应对策略
实体瘤 CAR-T 面临三个顽固障碍。好在每个方向都有应对方案。
1. 免疫抑制性肿瘤微环境（TME）
| 障碍机制 | 最新应对策略 | 代表研究 |
|---|---|---|
| TGF-β 抑制 | 表达显性负性 TGF-β 受体 | NCT04643836 |
| 腺苷积累 | CD73 敲除 + A2AR 阻断 | 2025 ASCO #2501 |
| 调节性 T 细胞 | IL-2 突变蛋白选择性扩增效应 T 细胞 | 2026 AACR #LB056 |
2. 肿瘤抗原异质性
单一靶点 CAR-T 难以清除抗原丢失的肿瘤克隆。多靶点策略成为主流方向：
- 双靶点串联 CAR（TanCAR）：识别 HER2 和 IL13Rα2
- 双靶点并联 CAR（Loop CAR）：识别 EGFR 和 Mesothelin
- 通用模块化 CAR（SUPRA CAR）：通过适配分子切换靶点
临床转化中的关键挑战
细胞因子释放综合征（CRS）管理
新一代 CAR 设计在调控 IL-6 信号通路上做了不少文章。2025 年 FDA 批准了首个用于预测 CRS 严重程度的生物标志物 panel——组合了 IL-6、IFN-γ 和 sgp130。
生产成本与可及性
当前 CAR-T 疗法的生产成本约为 30–50 万美元/例。2026 年的主要降本路径包括：
- 通用型 CAR-T：单次制备可治疗 100+ 例患者
- 体内 CAR-T：直接在体内将 T 细胞重编程为 CAR-T（2026 年已有 3 个 IND 获批）
- 自动化生产：Lonza 的 Cocoon 系统将生产人力需求降低 70%
展望
CAR-T 疗法同时向三个方向演进：从血液肿瘤走向实体瘤，从自体走向通用型，从单靶点走向智能多靶点。2026–2027 年即将读出的几项 III 期试验数据，可能会改写实体瘤的治疗规则。
值得关注的即将公布的临床试验
- NCT05602169：CLDN6 CAR-T vs 标准化疗用于 CLDN6+ 卵巢癌（III 期，2026 Q4 数据读出）
- NCT05812384：B7-H3 CAR-T 用于儿童实体瘤（II 期，2026 Q3 中期分析）
- NCT06006403：GD2 CAR-T 联合 PD-1 抑制剂用于神经母细胞瘤（I/II 期，入组完成）
本文仅供参考学习，不构成医疗建议。
原文发表于 Nature Medicine 2026; 32(3): 456-470