小细胞肺癌（SCLC）只占肺癌总数的 15%，却几乎是最凶险的一类。确诊时多数患者已是广泛期，一线化疗联合免疫治疗后，中位无进展生存期不过 5 个月左右。一旦进展，二线治疗的选择少得可怜。托泊替康的客观缓解率（ORR）在敏感复发患者中约 17%，难治患者则只有 7%。Lurbinectedin 虽然在 2020 年获批用于二线治疗，ORR 约 35%，但中位无进展生存期仅 3.5 个月。
一个在 Nature Medicine 上发表的 I 期临床试验给出了让人无法忽视的信号。SEZ6 靶向抗体偶联药物 ABBV-706 在复发/难治性 SCLC 患者中的 ORR 达到了 52%，中位总生存期在推荐剂量组达到 12.4 个月。
SEZ6 是个什么靶点？
SEZ6（seizure-related homolog 6）是一种在 SCLC 和神经内分泌肿瘤中高表达的跨膜蛋白，在正常组织中几乎不表达。这个特征让它成为 ADC 的理想靶点。抗体结合后，药物能被精准投送到肿瘤细胞内部。
ABBV-706 的设计不算花哨但很务实。SEZ6 靶向抗体连接一个拓扑异构酶 I 抑制剂（Top1i）载荷。Top1i 类 ADC 近年势头很猛。Trodelvy（戈沙妥珠单抗）、Enhertu（德曲妥珠单抗）都证明了这类载荷在实体瘤中的威力。ABBV-706 不过把这个逻辑搬到了 SCLC 的靶点上。
试验设计和基线特征
这是一项开放标签 I 期研究（NCT05599984），由 AbbVie 发起，共入组 288 例晚期实体瘤患者。试验分为多个部分：
| 部分 | 内容 | 患者数 |
|---|---|---|
| Part 1 | 剂量递增（多种晚期实体瘤） | 剂量探索 |
| Part 2 | 剂量优化和扩展（R/R SCLC 单药） | 41（1.8 mg/kg）+ 39（2.5 mg/kg） |
| Part 3a | ABBV-706 + Budigalimab（PD-1 抑制剂） | 探索中 |
| Part 3b | ABBV-706 + 铂类化疗 | 探索中 |
| Part 4a | CNS 肿瘤单药扩展 | 探索中 |
| Part 4b | 高级别神经内分泌癌单药扩展 | 探索中 |
单药治疗患者 240 例，其中 R/R SCLC 患者 124 例。这是目前 SCLC 领域 I 期试验中规模较大的队列之一。
疗效数据：52% ORR 意味着什么
先看最核心的数据。R/R SCLC 单药治疗队列的结果如下：
| 指标 | 1.8 mg/kg（n=41） | 2.5 mg/kg（n=39） | 总体（n=124） |
|---|---|---|---|
| ORR | 56% | 59% | 52% |
| 中位总生存期 | 12.4个月 | 待报告 | — |
| 3级以上AE发生率 | 39% | 70% | 61% |
两个剂量组的 ORR 非常接近（56% vs 59%），但安全性差异很明显。1.8 mg/kg 组的 3 级以上 AE 发生率仅 39%，而 2.5 mg/kg 组飙升到 70%。因此研究团队将 RP2D 定为 1.8 mg/kg 每 3 周一次。
52% 的 ORR 放在 R/R SCLC 的二线治疗背景下，确实扎眼。当前二线治疗的天花板（lurbinectedin）ORR 大约 35%，中位 OS 在 8-9 个月左右。托泊替康更是只有 17-24%。当然，跨试验比较要小心。I 期试验的患者选择偏倚和严格的入组标准意味着实际疗效可能要打折扣。但差距大到这个程度，很难只用偏倚解释。
另一个值得注意的细节是，缓解是持久的。研究者报告 1.8 mg/kg 组的缓解持续时间最优，大部分患者实现了快速且持续的肿瘤缩小。这对一个经过多线治疗的复发患者群体来说，意义不小。
安全性：贫血是主要问题
ABBV-706 的安全性谱与其载荷类型一致。单药治疗组最常见的不良事件是贫血（61%）和疲劳（38%）。3 级以上 AE 的发生率在 1.8 mg/kg 组为 39%，整体为 61%。考虑到这些患者是经过多线治疗的晚期 SCLC，基线身体状况本就较差，这个安全性曲线不算太差，但贫血的比例确实偏高，可能需要临床管理上提前干预。
真正的看点在哪
ABBV-706 的意义不只在于数字本身。SEZ6 这个靶点此前从未在 SCLC 中被临床验证过。它是 SCLC 领域第一个针对性 ADC 的靶点。如果后续的随机对照试验能够确认这个信号，SEZ6 可能会跟 DLL3、B7-H3 等靶点一起，彻底重塑 SCLC 的治疗格局。
不过也有几个现实问题摆在眼前。第一，这是一项 I 期研究，没有对照组，缓解率的估计可能偏高。第二，试验中的患者经过高度筛选（体能状态好、器官功能正常），在真实世界中效果可能打折扣。第三，ABBV-706 与 PD-1 抑制剂（budigalimab）或铂类的联合方案（Part 3a/3b）的数据尚未成熟，而联合治疗很可能是最终的前线策略。
后续值得关注的方向
- Part 4a 的 CNS 肿瘤数据。SCLC 脑转移发生率很高，如果 ABBV-706 能透过血脑屏障，那将是更大的故事
- Part 3a/b 的联合用药数据。ADC 加免疫或化疗能否把一线治疗也纳入范围
- 计划中的 II/III 期随机对照试验。这是验证 ABBV-706 真正临床价值的试金石
论文信息
- 标题：SEZ6-targeting antibody-drug conjugate ABBV-706 in advanced small cell lung cancer and solid tumors: a phase 1 trial
- 期刊：Nature Medicine（2026）
- DOI：10.1038/s41591-026-04452-0
- 通讯作者：Lauren Averett Byers（MD Anderson Cancer Center）
- 临床试验编号：NCT05599984
- 本文发表于 2026 年 7 月
- PMID：42225988