Cadherin-17（CDH17，又称 LI-cadherin）是钙粘蛋白家族中的一员，在正常生理状态下特异性表达于肠道上皮细胞的紧密连接处——这一亚细胞定位使得循环中的抗体药物难以接触到它。然而，在胃肠道肿瘤发生发展过程中，细胞极性丧失导致 CDH17 异常高表达且广泛分布于肿瘤细胞膜表面，在胃癌、结直肠癌、胰腺癌等多种 GI 癌症中均检测到显著的 CDH17 上调。这种"在肿瘤中暴露、在正常组织中隐藏"的独特表达模式，使 CDH17 成为抗体药物偶联物（ADC）和双特异性抗体开发的理想靶点。

2026 年发表在 Antibody Therapeutics 上的一项研究，系统性设计并评估了两种靶向 CDH17 的新型治疗策略：一种 CDH17 靶向 ADC 和一种 γδ T 细胞双特异性衔接器（bsAb），为 GI 癌症提供了双重精准打击方案。

CDH17 为什么值得关注

CDH17 在正常组织中严格局限于肠道上皮细胞的紧密连接——抗体药物在血液循环中几乎无法接触到这一隐蔽位点。但在胃癌、结直肠癌和胰腺癌中，肿瘤细胞的极性紊乱导致 CDH17 在细胞表面高表达且高度可及。多项免疫组化研究显示，CDH17 在胃癌组织中阳性率达 60%–80%，在结直肠癌中达 70%–90%，在胰腺癌中亦超过 50%，而在对应的正常组织中则仅限于紧密连接区域。这种"肿瘤选择性暴露"的特性，意味着靶向 CDH17 的药物可以通过"抗原屏障"机制精准打击肿瘤细胞，同时最大限度地避开正常组织，从而在理论上获得较宽的治疗窗口。

此外，CDH17 在肿瘤干细胞和循环肿瘤细胞中的表达也与肿瘤转移和耐药密切相关。研究表明，CDH17 可通过调节 Wnt/β-catenin 信号通路促进肿瘤细胞增殖和迁移，这使得它不仅是靶向治疗的"锚点"，更可能是肿瘤生物学中的驱动因子。

研究设计：两种武器

研究团队基于同一亲本抗 CDH17 单克隆抗体，分别构建了两种治疗性分子：

CDH17-ADC：将抗 CDH17 人源化单克隆抗体通过可裂解连接子与微管蛋白抑制剂 MMAE（一甲基澳瑞他汀 E）偶联，药物-抗体比约为 4:1。该 ADC 首先通过抗体部分高亲和力结合肿瘤细胞表面的 CDH17，随后通过受体介导的内吞作用进入细胞，在溶酶体酸性环境和蛋白酶作用下释放 MMAE。MMAE 与微管蛋白结合，抑制微管聚合，导致 G2/M 期细胞周期阻滞和凋亡。此外，ADC 还可通过旁观者效应杀伤周围 CDH17 阴性的肿瘤细胞——这对于异质性肿瘤尤为重要。

CDH17-γδ bsAb：双特异性抗体采用 2+2 不对称结构设计，其中两个 Fab 臂识别 CDH17（肿瘤抗原），两个单链可变区片段（scFv）识别 γδ T 细胞受体（主要是 Vγ9Vδ2 亚型）。这种结构设计使 bsAb 能同时结合肿瘤细胞和免疫效应细胞，在两者之间形成免疫突触，激活 γδ T 细胞释放穿孔素和颗粒酶，直接裂解靶细胞。同时，活化的 γδ T 细胞还会分泌 IFN-γ 和 TNF-α 等促炎细胞因子，进一步放大抗肿瘤免疫应答。

关键数据

两种武器在多个 GI 癌细胞系（包括 NCI-N87 胃癌细胞、HT-29 和 Colo205 结直肠癌细胞）中都表现出剂量依赖性的强效杀伤，而对正常肠道上皮细胞几乎无毒性，验证了 CDH17 作为 GI 癌症治疗靶点的高度选择性。

γδ T 细胞衔接器的独特优势

不同于传统的 αβ T 细胞（如 CAR-T），γδ T 细胞在抗原识别方面具有根本性差异。γδ T 细胞不依赖 MHC 分子呈递抗原——这意味着它们无需匹配患者 HLA 型别，不会引起移植物抗宿主病（GvHD），因此有潜力开发为"通用型"现货型（off-the-shelf）产品。这一特性大大降低了细胞治疗的个体化制备成本和等待时间，是 CAR-T 疗法规模化应用面临的重大瓶颈问题之一。

此外，γδ T 细胞天然具有肿瘤归巢能力，能够优先迁移到实体肿瘤微环境中，而无需复杂的体外改造。其 MHC 非限制性杀伤机制还使其能够通过 NKG2D、DNAM-1 等天然细胞毒性受体识别并杀伤肿瘤细胞，即使肿瘤细胞下调 MHC I 类分子以逃避免疫监视，γδ T 细胞仍能发挥作用。将 γδ T 细胞的先天免疫特性与双特异性衔接器的精准靶向能力结合，可能产生协同抗肿瘤效应，尤其适用于具有免疫抑制微环境的 GI 癌症。

与现有疗法对比

目前 GI 癌症的标准治疗仍以化疗（如 FOLFOX、FOLFIRI 方案）和靶向治疗（如抗 EGFR 单抗西妥昔单抗、抗 HER2 药物曲妥珠单抗）为主，但大多数患者最终会产生耐药。免疫检查点抑制剂在 MSI-H/dMMR 亚型中效果显著，但在占 GI 癌症大多数的 MSS/pMMR 患者中应答率仅 5%–10%。CDH17-ADC 和 CDH17-γδ bsAb 不依赖免疫检查点通路或微卫星状态，理论上可为更广泛的 GI 癌症患者群体带来获益。

临床意义

GI 癌症约占全球癌症发病率的四分之一，每年新发病例超过 500 万例，死亡病例约占所有癌症相关死亡的 35%。尽管近年来靶向和免疫治疗取得了长足进步，但晚期 GI 癌症患者的 5 年生存率仍然很低——转移性胃癌约 5%–10%，转移性结直肠癌约 14%，转移性胰腺癌不足 3%。这项研究提供了两条新思路：

1. ADC 路径——基于成熟的技术平台，将 CDH17 作为新靶点进行临床验证，风险和研发周期相对可控。目前已有多个靶向 CDH17 的 ADC 进入临床阶段，如 ARB202 等，初步数据显示出良好的安全性和抗肿瘤活性。
2. γδ bsAb 路径——更前沿的免疫治疗策略，利用先天免疫系统的优势，绕过 MHC 限制性，有望在更广泛的 GI 癌症患者中发挥作用。该策略还可与 γδ T 细胞过继输注或体内扩增策略联合使用，进一步增强疗效。

两种策略如果成功进入临床，将为 CDH17 阳性的 GI 癌症患者提供新的治疗选择，尤其是对现有化疗、靶向治疗和免疫检查点抑制剂耐药的患者。

局限与展望

目前的数据仅限于体外细胞实验，尚未获得体内药效学和药代动力学数据。下一步需要在小鼠异种移植模型和 PDX 模型中验证体内疗效、肿瘤组织穿透能力以及正常组织的安全性。同时需要评估：

• CDH17-ADC 和 CDH17-γδ bsAb 联合使用的潜在协同效应和最佳给药方案
• CDH17 在不同 GI 癌症亚型和不同转移部位中的表达谱异质性
• 长期给药可能产生的免疫原性和获得性耐药机制

值得一提的是，双特异性 γδ T 细胞衔接器作为一种新兴的免疫治疗模式，其临床转化还面临一些挑战，包括半衰期较短（通常需频繁给药）、潜在的细胞因子释放综合征风险，以及肿瘤微环境对 γδ T 细胞功能的抑制。然而，通过 Fc 工程化改造延长半衰期、联合免疫调节剂逆转微环境抑制，这些挑战有望逐步得到解决。CDH17 靶向治疗的新时代正在到来。

📄 论文信息
标题: Novel ADC and γδ T cell engager targeting CDH17 for the therapy of gastrointestinal cancers
期刊: Antibody Therapeutics, 2026
PMID: 42382978