PARP 抑制剂是过去十年肿瘤精准治疗最成功的例子之一。它瞄准的是一群携带 BRCA1/2 或其他同源重组修复（HRR）基因突变的肿瘤：这些肿瘤修不了 DNA 双链断裂，PARP 抑制剂一上，癌细胞就崩了。
但问题在于：基因检测阴性，就等于 PARP 抑制剂无效吗？一个新出现的回答是：不一定。
npj Precision Oncology 在 7 月 11 日发表的一项研究，把这个问题拆开来看了一个罕见的角度：用三种不同方法——基因测序、基因组不稳定性评分、RAD51 功能检测——在同一个肿瘤样本上平行评估 HRD 状态，结果发现它们之间的一致性"低到中等"。换句话说，不同方法看到的是 HRD 这个现象的不同侧面，不是同一道题的三个答案。
该研究由 Violeta Serra 和 Ana Vivancos 团队主导，来自 Vall d’Hebron 肿瘤研究所（VHIO），纳入了超过 500 份肿瘤样本和 20 多对匹配的液体活检。覆盖的癌种包括高级别卵巢癌（HGOC）、转移性乳腺癌（mBC）和转移性前列腺癌（mPC），三种 PARP 抑制剂已经获批或有明确临床证据的肿瘤类型。
先看数据。HRD 在不同癌种中的分布差异非常大：
| 癌种 | HRD 阳性率（总体） | RAD51 检测额外检出 | 基因组不稳定性评分额外检出 |
|---|---|---|---|
| 高级别卵巢癌 (HGOC) | 52% | 38% | 46% |
| 转移性乳腺癌 (mBC) | 12% | 6% | 30% |
| 转移性前列腺癌 (mPC) | 20% | 14% | 27% |
“额外检出"指的是：基因检测未发现致病性 HRR 突变，但 RAD51 功能检测或基因组不稳定性评分仍然判定为 HRD 阳性的比例。
这个表格有几处值得停下来看。mBC 总体 HRD 率只有 12%，但如果只用基因 panel 测序，会漏掉 30% 的潜在 PARP 抑制剂获益人群。这些人没有 BRCA 突变，但基因组不稳定性评分亮了红灯。卵巢癌的情况反过来，RAD51 功能检测在基因检测阴性的人群中能揪出 38% 的 HRD 阳性，提示卵巢癌中可能有一批患者靠的不是经典突变，而是表观遗传沉默或其他机制让 HRR 通路熄火。
液体活检的部分更值得注意。研究团队对 20 多对治疗前后的血浆样本做了 ctDNA 测序，重点盯着 BRCA1/BRCA2 的回复突变。在用过 PARP 抑制剂的 mBC 患者中，超过 30% 的血浆样本检出了回复突变。这些突变能把被打断的 BRCA 基因重新接上，恢复 HRR 功能——相当于癌细胞自己找到了绕过 PARP 抑制剂的通道。而且，携带这些回复突变的患者，后续铂类化疗的应答很差。
这个发现有两个直接的含义。一是液体活检可以替代重复的组织活检来监测 PARP 抑制剂耐药，尤其在转移性乳腺癌中，连续穿刺并不现实。二是在考虑 PARP 抑制剂后序贯铂类化疗时，如果 ctDNA 已经显示回复突变，这条路径大概率走不通。
研究的局限也很清楚。单中心数据，样本量虽然在分子分析规模上不算小，但按癌种分下来每个亚组就薄了。RAD51 功能检测能在临床常规开展吗？目前不太可能——它需要新鲜组织做免疫荧光，中国大多数医院的病理科没有这个条件。
基因组不稳定性评分是三者里最接近临床可及性的。Myriad myChoice HRD 检测和 FoundationOne CDx 都提供这个指标，而且 NGS 平台在国内已经铺开了。关键问题不是技术，而是医保和临床医生是否愿意在没有 BRCA 突变的情况下给 PARP 抑制剂。
论文信息
Domènech H, Simonetti S, Romero-Lozano P, et al. Comprehensive clinical cancer analysis of homologous recombination deficiency biomarkers in an academic molecular profiling program. npj Precision Oncology, 2026. DOI: 10.1038/s41698-026-01583-y. PMID: 42436298.