胰腺癌是实体瘤里最令人沮丧的战场之一。五年生存率长期卡在 13% 上下，确诊时约 80% 的患者已经没有手术机会。更棘手的是，胰腺癌从前驱病变（胰腺上皮内瘤变，PanIN）发展到浸润性癌通常需要十年以上——这个漫长的窗口期理论上给了早期干预的时间，但现有的影像学监测在捕捉前驱病变上几乎没什么用。
Johns Hopkins 的团队盯上了另一个思路：不等肿瘤长出来再发现，直接在免疫系统里种一棵"地雷"。
Cancer Discovery 在 7 月 16 日发表了 mKRAS-VAX 的 I 期首次人体试验结果。这款多肽疫苗针对六种常见 KRAS 突变（G12D、G12V、G12R、G12C、G12A、G13D），佐剂用的是 poly-ICLC。入组了 20 名携带遗传性 PDAC 易感基因且影像学上已有胰腺异常的高危个体。
结果是：90%（18/20）产生了突变 KRAS 特异性 T 细胞应答。纵向 TCR 测序显示，这些疫苗诱导的 T 细胞克隆可持续存在长达两年。中位随访 16.5 个月，零例进展为胰腺癌。安全性方面，不良事件均为 1-2 级。
为什么 KRAS 疫苗值得认真看
KRAS 是胰腺癌里最"脏"的靶点之一。超过 90% 的 PDAC 携带 KRAS 突变，而且突变在前驱病变阶段就已经存在。这给了免疫拦截一个清晰的时间窗口：在 PanIN 还只是 PanIN 的时候，用疫苗训练免疫系统识别并清除表达突变 KRAS 的癌前细胞。
但这套逻辑有个前提：突变的 KRAS 蛋白能被免疫系统"看到"。幸运的是，KRAS 的突变肽确实可以被 MHC 分子呈递并被 T 细胞识别。挑战在于：如何在体内产生足够强、足够持久的 T 细胞应答，而不是打一针就没了。
mKRAS-VAX 的设计回答了这个问题。研究团队没有用 mRNA 或病毒载体，而是选了一条更"老派"的路：合成长肽（25-30 个氨基酸），配合 TLR3 激动剂 poly-ICLC 作为佐剂。这种做法理论上牺牲了一些免疫原性的上限，换来了可控的安全性和持久性。
这次 I 期数据证明这个取舍是对的。
| 指标 | 数据 |
|---|---|
| 入组人数 | 20 |
| T 细胞应答率 | 90%（18/20） |
| T 细胞克隆持续时间 | 最长 2 年 |
| 中位随访 | 16.5 个月 |
| 进展为 PDAC | 0 例 |
| 不良事件 | 1-2 级 |
从治疗到拦截：胰腺癌玩法的切换
过去十年，胰腺癌的免疫治疗几乎全部集中在晚期患者身上。Checkpoint 抑制剂在胰腺癌中几乎全军覆没——肿瘤微环境的免疫抑制太强，T 细胞根本进不去。KRAS G12C 抑制剂（sotorasib、adagrasib）倒是开了口子，但疗效窗口窄、耐药快、而且只覆盖约 1-2% 的胰腺癌患者。
mKRAS-VAX 的思路完全不同。它不跟已经有完整肿瘤微环境的晚期胰腺癌较劲，而是把战场前移到了癌前阶段。这时候没有厚厚的纤维间质屏障，没有 MDSC 和 Treg 堆出来的免疫荒漠——理论上，免疫系统只需要面对一小撮异常细胞。
Haldar 团队 2023 年在 J Immunother Cancer 发表过临床前数据，证实 mKRAS 疫苗可以在基因工程小鼠模型中延迟甚至预防胰腺癌的发生。这次的 I 期数据是第一次把这个概念搬到人身上。
几个细节值得展开：
-
入组标准很严格：遗传性 PDAC 易感基因携带者（BRCA2、PALB2、ATM 等）加上影像学上的胰腺异常（导管扩张、囊性病变等）。这不是一般人群筛查，而是在已知高风险人群中的精准拦截。
-
疫苗覆盖了六种常见 KRAS 突变，覆盖了约 95% 的 KRAS 突变型 PDAC。比只针对 G12C 的窄谱策略更具普适性。
-
疫苗应答率 90% 这个数字在这个人群里相当抢眼。作为对比，针对 KRAS G12C 突变阳性晚期实体瘤的 ELI-002 疫苗（同样是多肽+佐剂）在 I 期中的 T 细胞应答率约为 70%。
冷静看待：I 期就是 I 期
20 例、随访不到两年、零进展——这些数字听起来好，但样本量决定了不能过度解读。单臂、开放标签的 I 期设计，本身就不具备回答"疫苗是否能降低胰腺癌发病率"这个问题的能力。
还要考虑几个具体问题：疫苗应答的持续性是否真的能跨越十年以上的癌变窗口期？目前的 2 年 T 细胞持久性是个不错的起点，但距离覆盖 PDAC 的自然史还有差距。是否需要加强接种？如果需要，频率和时机是什么？
另外，六个 KRAS 突变肽的覆盖范围在东亚人群中是否需要调整？中国胰腺癌患者的 KRAS 突变谱与西方人群基本一致（G12D > G12V > G12R），但具体比例有差异，尤其是 G12R 在日韩人群中的频率偏低。
这项研究已经在计划扩展队列，目标入组 37 例，目前仍在招募中（NCT05013216）。II 期随机试验的设计将直接决定 mKRAS 疫苗能否从"概念验证"走到"临床工具"。
论文信息
Haldar SD, Huff AL, Wang HH, et al. First-in-human testing of a mutant KRAS vaccine for pancreatic cancer interception in high-risk cohorts. Cancer Discovery. Published online July 16, 2026. DOI: 10.1158/2159-8290.CD-25-2245. ClinicalTrials.gov: NCT05013216.