肾透明细胞癌（ccRCC）是所有肾癌里最常见的亚型，占到了七到八成。这些患者的命运很大程度上取决于一个叫 VHL 的基因。VHL 失活是 ccRCC 的分子标志：超过 90% 的散发性 ccRCC 存在 VHL 基因突变或沉默。VHL 蛋白失活导致 HIF-1α 和 HIF-2α 异常积累，驱动肿瘤增殖、血管生成和代谢重编程。这个通路的临床价值已经被验证：HIF-2α 抑制剂 belzutifan 在 VHL 相关肿瘤中表现出活性，而 PD-1 抑制剂 pembrolizumab 则是目前 ccRCC 术后辅助治疗的标准选项之一。
现在的问题是：两者能不能加在一起，让疗效更上一层楼？
7 月 3 日，NEJM 在线发表了 LITESPARK-022 试验的结果。这是首个在 ccRCC 术后辅助治疗中评估 PD-1 抑制剂联合 HIF-2α 抑制剂的大型 III 期随机对照试验。
研究设计
LITESPARK-022 是一项全球多中心、双盲、随机对照 III 期试验，由纪念斯隆-凯特琳癌症中心的 Toni K. Choueiri 领衔。研究纳入 1841 例中高复发风险的透明细胞肾细胞癌患者，根治性肾切除术后按 1:1 分配至两组：
| 项目 | 试验组 | 对照组 |
|---|---|---|
| 治疗方案 | Pembrolizumab 400 mg IV q6w + Belzutifan 120 mg po qd | Pembrolizumab 400 mg IV q6w + 安慰剂 |
| 治疗时长 | 最多 9 次 pembrolizumab（约 1 年）+ 1 年 belzutifan | 同试验组 |
| 样本量 | 921 例 | 920 例 |
| 主要终点 | 研究者评估的无病生存期（DFS） | — |
| 次要终点 | 总生存期（OS）、安全性 | — |
中位随访 28.4 个月。患者基线特征包括：pT2 分级 4 级或 pT3/pT4 期、淋巴结阳性等中高复发风险因素。这是一组复发风险明确的患者群体。
疗效结果
结果很清晰：联合治疗组的 DFS 显著优于单药组。
| 终点 | Pembro + Belzutifan | Pembro + 安慰剂 | HR (95% CI) | p 值 |
|---|---|---|---|---|
| 24 个月 DFS | 80.7% | 73.7% | 0.72 (0.59–0.87) | <0.001 |
| 24 个月 OS（中期） | 96.2% | 95.7% | 0.78 (0.51–1.19) | 0.24 |
| 死亡事件数（总分析量的 29%） | — | — | 暂未达到显著性 | — |
DFS 的风险比 0.72 意味着复发或死亡风险降低了 28%，绝对获益约 7 个百分点。在辅助治疗场景中，这个数字是实打实的。OS 数据尚未成熟（仅达到最终分析所需事件的 29%），24 个月 OS 率两组几乎相同（96.2% vs 95.7%），目前 HR 为 0.78，差异不显著。需要更长随访才能判断 OS 获益是否存在。
安全性分析
疗效提升的代价是毒性的增加。
| AE 类型 | Pembro + Belzutifan | Pembro + 安慰剂 |
|---|---|---|
| ≥3 级不良事件 | 52.1% | 30.2% |
| 导致停药 | 数据待获取 | 数据待获取 |
超过一半的联合治疗组患者发生了 ≥3 级不良事件，而单药组为 30.2%。这个差距相当大。Belzutifan 的已知副作用包括贫血、低氧血症和疲劳，与 pembrolizumab 的免疫相关不良事件叠加后，耐受性管理是临床应用时需要认真面对的问题。不过辅助治疗场景有它的特殊性：患者没有活动性肿瘤，治疗目标是预防复发，因此对毒性的容忍度比晚期治疗场景更低。52.1% 的 ≥3 级 AE 率意味着 研究者和患者需要共同权衡获益与风险。
临床意义
LITESPARK-022 回答了三个重要问题。
第一，HIF-2α 通路抑制在辅助治疗中确实有增量价值。Belzutifan 加入 pembrolizumab 的 DFS 获益有统计学意义，且效应量在辅助治疗中算得上可观。这意味着 ccRCC 的分子特征（VHL-HIF 轴）已经从基础研究的靶点真正转化为术后干预的策略。
第二，这个结果进一步强化了"肾癌是免疫调节敏感的肿瘤"这一临床认知。Pembrolizumab 已经成为 ccRCC 辅助治疗的标准组成部分，现在联合 belzutifan 可能将标准推得更高。LITESPARK-022 的数据提示，对于中高复发风险的患者，双靶通路抑制（免疫检查点 + HIF-2α）可能是最优策略。
第三，OS 数据尚未成熟（这是中期分析，事件数仅 29%）。如果后续随访中 OS 的 HR 0.78 能转化为显著性差异（类似 KEYNOTE-564 的 OS 成熟路径），这个方案将成为新的标准。如果 OS 获益不显著，临床决策将更依赖 DFS 获益与毒性之间的权衡。
局限性
有几个点需要注意。一是方案使用了 1 年 belzutifan 治疗，但最佳疗程不明确：更短或更长的疗程是否有更好的获益-风险比，目前没有数据。二是 belzutifan 在中国的可及性：这款药物尚未在国内广泛上市，临床应用受限。三是该试验排除了非透明细胞癌亚型，对这部分肾癌患者没有参考价值。
联合用药的另一个挑战是成本。两种创新药同时使用一年的费用对患者和医保体系都是沉重负担。
下一步
LITESPARK-022 的长期随访、KEYNOTE-564 的 belzutifan 联合探索、以及 belzutifan 在更多肾癌分型中的评估，都是值得关注的方向。此外，术后是否可以通过生物标志物（如 HIF-2α 表达水平、VHL 突变状态）来筛选最适合联合治疗的患者，也是一个开放问题。
论文信息
- 标题：Adjuvant Pembrolizumab plus Belzutifan for Renal-Cell Carcinoma
- 期刊：New England Journal of Medicine (NEJM), 2026; 395(1):32-43
- 第一作者：Toni K. Choueiri
- 试验名称：LITESPARK-022 (ClinicalTrials.gov: NCT05239728)
- 资助：Merck Sharp & Dohme
- PMID: 42384869
- DOI: 10.1056/NEJMoa2518245