急性髓系白血病（AML）是 CAR-T 疗法啃了十年没啃下来的硬骨头。B 细胞肿瘤有 CD19 这样一个"干净"的靶点，而 AML 细胞表面几乎没有只属于肿瘤的标记：CD33、CD123 这些候选分子，同样长在正常的髓系细胞上。再加上复发难治的患者大多被化疗折腾得采不出像样的自体 T 细胞，这条路走得磕磕绊绊。

8 月 19 日，《科学·转化医学》（Science Translational Medicine）发表了一项 first-in-human 研究，给出了一条不太一样的思路：用碱基编辑把健康供者的 T 细胞改成"现货型"（off-the-shelf）CD33 CAR-T，并且一次性敲除三个基因。伦敦大奥蒙德街医院（Great Ormond Street）Waseem Qasim 团队的这项 1 期试验没能达到预设终点，但它第一次证明，这种通用型细胞疗法在 AML 患者身上是可行的。

从 CAR7 到 CAR33：同一个平台，更难的靶子

碱基编辑是 David Liu 团队 2016 年提出的技术。它和 CRISPR-Cas9 的区别在于不切断 DNA 双链，而是靠胞嘧啶脱氨把单个碱基对精确转换，理论上脱靶和染色体损伤的风险更低。Qasim 团队是这条路线最早的临床推动者。2022 年，他们用碱基编辑改造的 CAR7 T 细胞治疗了一名 T 细胞白血病女孩，也就是广为人知的 Alyssa 案例。那是碱基编辑 T 细胞第一次进入人体。

现在他们把同一套"三重编辑"平台搬到了 AML 上。为什么是 CD33？它是 AML 最经典的靶点之一，靶向 CD33 的抗体偶联药物吉妥珠单抗（Mylotarg）早在本世纪初就已获批上市。但直接拿 CD33 做 CAR-T 一直受困于靶点"不干净"：攻击正常髓系细胞会带来严重的骨髓抑制，这也是 AML CAR-T 多年进展缓慢的根子。

三个位点，各司其职

BE-CAR33 的核心设计，是在供者 T 细胞上同时完成三处胞嘧啶脱氨编辑：

TRAC 敲除是"现货型"的关键：去掉 TCR 之后，供者细胞不再把患者身体当外来物攻击，理论上无需配型。CD52 敲除则让 CAR-T 对清淋方案里的阿仑单抗"隐身"。CD7 的敲除进一步保障了产品在体内的存活。

数据：安全信号清晰，疗效信号有限

这是一项开放标签、非随机、单中心的 1 期研究（ISRCTN14430213），入组的是 16 岁以下的复发/难治 AML 患者，方案是把 BE-CAR33 当作异基因干细胞移植（allo-SCT）前的桥接治疗。

5 人筛查，3 人入组，另有 1 名成人通过同情用药接受了治疗，总共 4 人。清淋用的是氟达拉滨、环磷酰胺加阿仑单抗，输注剂量在 1.2–1.8 × 10⁶ 细胞/公斤。

安全性方面，没有出现让人意外的"脱靶式"毒性，但血液毒性不轻：

疗效信号是：2 名患者的最小残留病（MRD）下降，并成功桥接到 allo-SCT。流式、嵌合度分析和载体拷贝数一路追踪了 BE-CAR33 细胞，直到移植时才被清除。转录组层面，编辑信号清晰可见，基因表达也从"制造相关"逐步转向扩增后的效应与耗竭谱。

意义与局限

说实话，主要终点没达到，样本也只有 4 个人，这项研究算不上"成功"。但它的价值在于可行性本身：碱基编辑、三重敲除、现货型，这条技术路线在 AML 患者身上走通了，毒性可以管理，细胞也能起到桥接移植的作用。

对患者来说，现货型意味着不用再等上几周去生产自体细胞，复发难治的 AML 孩子能更快用上药。局限也很明显：样本太小、细胞持久性有限（移植时就被清除）、单靶点 CD33 扛不住 AML 的抗原异质性。团队自己在摘要里也点明了方向：下一步是多靶点策略。

论文信息

• 期刊：Science Translational Medicine（2026 年 8 月 19 日，第 18 卷 863 期）
• 作者：Christos Georgiadis、Robert Chiesa、Hebatalla Rashed、Waseem Qasim 等（Base-Edited CAR T Cell Group）
• PMID：42616838
• DOI：10.1126/scitranslmed.aei0875
• 原文链接：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/42616838/