CAR-T 细胞疗法在血液肿瘤里已经成了常规武器，但到了实体瘤面前，它连门都很难敲开。结直肠癌尤其难啃：全球每年新发近 200 万例，一旦转移，五年生存率只有 15% 左右。三线以后，医生手里几乎没什么管用的药。

所以当看到 33% 的客观缓解率时，第一反应是：这个数字在末线结直肠癌里是罕见的。

7 月 17 日，张千玉团队在 Clinical Cancer Research 上发表了 GCC 靶向 CAR-T 的 I 期临床数据。24 例既往至少接受过两线治疗的转移性结直肠癌患者，接受了 4 个剂量水平的 GCC 靶向 CAR-T 细胞输注。与 2024 年 JAMA Oncology 报道的那款 CD19+GCC 双靶点产品不同，这次用的是纳米抗体来源的非武装化 GCC 单靶点 CAR-T，结构更简单，理论上免疫原性更低。

GCC（鸟苷酸环化酶 C）是结直肠癌的一个老靶点了。它在正常肠道上皮有表达，但在肠道以外的组织几乎不出现，而结直肠癌细胞，包括那些已经转移到肝、肺的，依旧高表达 GCC。这意味着它是一个天然的"癌胚靶点"：在肿瘤上看得见，在身体其他地方基本隐形。

疗效：33% 的 ORR，但持续性是短板

24 名患者被分为四个剂量组：0.5×10⁵、1×10⁶、2×10⁶ 和 3×10⁶ CAR-T 细胞/kg。疗效数据如下：

33% 的 ORR 意味着每三个末线结直肠癌患者中有一个的肿瘤明显缩小。作为对比，FDA 批准的三线药物瑞戈非尼在 CORRECT 试验中的 ORR 只有 1%，TAS-102（曲氟尿苷替匹嘧啶）在 RECOURSE 试验中仅为 1.6%。在这样一个背景下，33% 不是"还不错"，是显著的不同量级。

但 mPFS 只有 57 天暴露了最棘手的问题：即使 CAR-T 细胞在体内扩增并清除了部分肿瘤，反应持续时间很短。这意味着要么 CAR-T 细胞被快速耗竭，要么肿瘤通过某种机制逃逸了。

有意思的是，研究者发现 CAR-T 细胞的体内扩增水平与疾病控制效果直接挂钩：扩增越强，疗效越好。这个规律在 CAR-T 领域并不新鲜，但它在实体瘤中被再次验证，说明持久性问题大概率不在靶点选择上，而在 CAR-T 细胞本身的生存能力。

毒性：两例治疗相关死亡

安全性这边需要认真看。所有 24 名患者都出现了 3 级及以上的血液学毒性。在 CAR-T 清淋预处理的前提下这不算意外，淋巴耗竭本身就会压低血象。75% 的患者出现细胞因子释放综合征（CRS），但多数可控。

真正令人警醒的是两例治疗相关死亡：一例是免疫效应细胞相关的噬血细胞性淋巴组织细胞增生症样综合征（IEC-HLH-like syndrome），另一例是肿瘤快速退缩后，原本黏连在肠壁上的病灶处发生了肠瘘。

第二个死亡案例特别值得讨论。CAR-T 的"on-target, off-tumor"毒性在血液肿瘤中因为可以牺牲 B 细胞而被容忍，但在实体瘤中，如果靶抗原在关键正常组织也有表达，杀伤就是灾难性的。GCC 在肠道上皮表达意味着肠壁毒性是一个绕不开的风险：肿瘤缩得太快，肠壁上的洞就兜不住了。这不是 CAR-T 设计的失败，而是实体瘤靶向治疗的一个底层困境：很少有抗原是完全肿瘤特异性的。

从双靶点到单靶点：这次的选择更务实

2024 年 JAMA Oncology 报道的 GCC19 CAR-T 采用了 CD19+GCC 双靶点策略，在 15 例患者中取得了类似量级的缓解率。一个合理的疑问是：为什么这次退回到单靶点设计？

答案可能在"非武装化纳米抗体"这个关键词里。传统 scFv（单链可变区片段）容易发生聚集和错误折叠，而纳米抗体（VHH）结构更紧凑、稳定性更好。用纳米抗体替代 scFv 后，CAR 分子在 T 细胞表面的表达更均一，这可能降低免疫原性并减少 CAR-T 细胞间的"自相残杀"。

另外，去掉 CD19 靶点虽然放弃了通过清除 B 细胞来抑制肿瘤微环境中免疫抑制信号的理论收益，但也避免了不必要的 B 细胞耗竭毒性。对于末线患者来说，这个取舍是合理的。

往后看

这项研究证明了 GCC 是结直肠癌 CAR-T 治疗中一个"有临床活性"的靶点。这是最重要的结论。但要从概念验证走向实际应用，至少需要解决三个问题：

反应持久性是头号难题。57 天的 mPFS 太短了。可能需要联合 PD-1 抑制剂来延缓 T 细胞耗竭，或者通过基因编辑（如敲除 PD-1 或 TET2）来增强 CAR-T 细胞的持久性。另一条路是做成"现货型"CAR-T，方便多次输注。

肠道毒性管理同样紧迫。需要识别出哪些患者最容易发生肠瘘（比如肿瘤负荷大且紧贴肠壁的患者），并为他们设计更保守的剂量爬坡方案或预防性外科干预。

剂量优化也不能等。这个 I 期试验比较了 4 个剂量水平，但摘要中没有给出各剂量组的疗效分布。如果存在一个"有效但毒性可控"的窗口剂量，那后续 II 期就有的放矢。

对于中国的结直肠癌研究者来说，这个方向值得紧盯。中国是全球结直肠癌新发病例最多的国家，占全球的 28% 以上。一款能用于实体瘤的 CAR-T 产品若能在肠癌上率先突破，临床价值不言而喻。

论文来源： Zhang Q, Lin L, Wang W, et al. Non-Armored GCC-targeting CAR-T cell therapy demonstrates significant efficacy in patients with advanced colorectal cancer. Clinical Cancer Research, 2026. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-26-0854