CD19 靶向 CAR-T 是过去十年儿童肿瘤领域最确定的进展之一，它把复发难治 B 细胞急性淋巴细胞白血病（B-ALL）的缓解率推到了很高的位置。但缓解不等于治愈。相当一部分患儿会在两年内复发，其中不少是因为白血病细胞把 CD19 抗原"关掉"了，让 CAR-T 细胞找不到靶子。这个逃逸问题，一直是单靶点 CAR-T 的软肋。
9 月 3 日发表在《JAMA Oncology》上的一项多中心 II 期研究，给出了一个很直接的答案：在同一批 T 细胞里同时装上识别 CD19 和 CD22 两个靶点的嵌合抗原受体，用双保险来对抗抗原丢失。261 例中国患儿的长期随访数据显示，这种双靶点 CAR-T 把 MRD 阴性完全缓解率做到了 99.2%，三年无事件生存率（EFS）61.7%。
为什么要加 CD22
CD19 单靶点 CAR-T 的老问题是复发。复发的机制里，抗原丢失占了不小比例：肿瘤细胞在 CAR-T 的选择压力下，会通过剪接变异、谱系转换等方式下调甚至彻底丢掉 CD19。一旦 CD19 没了，再强的 CAR-T 也无能为力。
CD22 是 B 细胞上另一个稳定表达的标志物，而且在 CD19 丢失后通常仍然存在。理论上，同时打两个靶点能显著缩小肿瘤的逃逸空间，因为肿瘤要想躲开双靶 CAR-T，就必须在同一时间丢掉两个抗原，这个概率低得多。此前已有几种双靶策略在探索，比如把两种 CAR-T 细胞混合输注，或者用一个串联的"双头"CAR。这项研究用的是另一种设计：双顺反子慢病毒载体，让同一个 T 细胞同时表达两个独立的 CAR 分子。
方法与关键结果
试验从 2022 年 1 月做到 2024 年 8 月，在中国 5 家中心入组复发难治 B-ALL 患儿，最终 261 例进入分析，中位随访 35.7 个月。T 细胞经双顺反子慢病毒转导后，体外培养 5 到 7 天即回输，属于新鲜制备而非冻存制剂。清淋方案是氟达拉滨联合环磷酰胺。KMT2A 或 ZNF384 重排的高危患儿被预留了巩固移植的选项。
结果相当亮眼。259 例（99.2%）达到 MRD 阴性的完全缓解。EFS 在 12、24、36 个月分别为 70.9%、63.2%、61.7%，曲线在两年后基本走平，说明多数缓解是持久的。
| 结局指标 | 结果 |
|---|---|
| 接受分析的患儿 | 261 例 |
| MRD 阴性完全缓解率 | 99.2%（259/261） |
| 12 个月 EFS | 70.9% |
| 24 个月 EFS | 63.2% |
| 36 个月 EFS | 61.7% |
| 中位随访时间 | 35.7 个月 |
| ≥3 级 CRS | 49.4% |
| 神经毒性（ICANS） | 13.0% |
亚组里最有意思的是移植的作用。接受巩固移植的患儿 24 个月 EFS 是 85.7%，未移植的是 57.9%，差距显著（P=0.004）。另外，孤立中枢复发（20 例）和睾丸复发（20 例）的 24 个月 EFS 分别是 60.0% 和 80.0%，提示髓外病灶也不是这类疗法的禁区。
| 亚组 | 24 个月 EFS |
|---|---|
| 未接受巩固移植 | 57.9% |
| 接受巩固移植 | 85.7%（P=0.004） |
| 孤立中枢复发（n=20） | 60.0% |
| 睾丸复发（n=20） | 80.0% |
安全性方面，≥3 级细胞因子释放综合征（CRS）发生率 49.4%，免疫效应细胞相关神经毒性（ICANS）13.0%。CRS 这个数字不低，但在可管理的范围内，研究团队也报告了完整的处理流程，没有出现因此导致的治疗相关死亡。
临床意义
MRD 阴性缓解之所以关键，是因为它比形态学缓解更能预测长期生存。血液学里早有共识，只有把白血病细胞压到检测不到的深度，才有可能谈治愈。这组数据有两个值得说的点。第一，99.2% 的 MRD 阴性缓解率在同类研究中属于顶尖水平，而且它来自一个真实的多中心队列，不是单中心精选病例。第二，双靶点设计看起来确实压住了抗原逃逸：三年 EFS 61.7%，明显高于单靶点 CAR-T 在复发难治 B-ALL 里常见的 40% 上下的长期生存水平。
但移植问题没有绕开。即便用了双靶点，KMT2A/ZNF384 重排这类高危患儿单靠 CAR-T 的持久性还是不够，巩固移植带来的 EFS 差距（85.7% 对 57.9%）说明，在特定亚群里，CAR-T 更像是通往移植的桥，而不是移植的替代。
局限与展望
这是一项非随机 II 期研究，没有对照组，无法直接回答"双靶点是否真的优于单靶点 CD19 CAR-T"这个关键问题，答案要等随机对照试验来给。队列全部来自中国，结论外推到其他人群需要谨慎。49.4% 的 ≥3 级 CRS 也提示，双 CAR 的表达量和激活强度还有优化空间。
下一步方向很明确：一个头对头的随机试验，把双靶点 CAR-T 和标准 CD19 CAR-T 摆在一起比，看三年 EFS 的优势能否坐实。如果坐实，双靶点很可能成为儿童复发难治 B-ALL 的标准方案。
论文信息
- 期刊：JAMA Oncology
- 标题：Bicistronic CD19/CD22 CAR T-Cell Therapy in Pediatric B-Cell Acute Lymphoblastic Leukemia: A Nonrandomized Clinical Trial
- 作者：Wan X, Tang Y, Cai J, Song L, et al.
- PMID：42690647
- DOI：10.1001/jamaoncol.2026.3460
- PubMed 原文：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/42690647/