多发性骨髓瘤的免疫治疗在过去十年经历了两次范式转变：先是 CD38 单抗（daratumumab）把一线治疗翻了天，接着是 BCMA 靶向的 CAR-T 和双特异性抗体把末线患者从无药可用的窘境里拉了出来。但一个棘手的问题也在膨胀：用过 BCMA 疗法的患者越来越多，病情进展之后怎么办？
Nature Medicine 刚发表的 GO39775 试验给出了一个答案。这是一个 I 期剂量递增/扩展研究，对象是复发/难治性（R/R）多发性骨髓瘤，测试的药物叫 cevostamab：全球首个靶向 FcRH5×CD3 的双特异性抗体。
一个被忽视的靶点
BCMA 确实好用。它在浆细胞上高表达，功能明确，两家 CAR-T（ide-cel 和 cilta-cel）和两款双特异性抗体（teclistamab 和 elranatamab）已经获批。但 BCMA 不是唯一的浆细胞表面抗原。
FcRH5（Fc receptor-homolog 5）是免疫球蛋白超家族的一员，在多发性骨髓瘤细胞上近乎普遍表达——正常浆细胞也有，但在骨髓瘤细胞上的密度高出数倍。更重要的是，FcRH5 和 BCMA 是独立的两个靶点：BCMA 被 CAR-T 或双抗打掉之后，骨髓瘤细胞并不会同步下调 FcRH5。这意味着，BCMA 经治进展的患者，FcRH5 靶向治疗仍然有机会生效。
cevostamab 的结构就是一个标准的 T 细胞衔接器：一只 Fab 臂抓住骨髓瘤细胞表面的 FcRH5，另一只抓住 T 细胞的 CD3，把两个细胞拉到一起，让 T 细胞在肿瘤局部激活并释放穿孔素和颗粒酶。
324 例患者，中位 6 线治疗
GO39775 的入组规模在 I 期试验中算非常大：324 例 R/R 骨髓瘤患者。这些患者几乎把现有治疗用遍了：
| 特征 | 数据 |
|---|---|
| 中位既往治疗线数 | 6 |
| 三重难治（PI + IMiD + CD38） | 89.5%（290/324） |
| 既往 BCMA 靶向治疗 | 47.5%（154/324） |
| 既往 CAR-T 治疗 | 数据未单独报告 |
在这样的背景下，cevostamab 采用了逐步剂量递增（step-up dosing）策略：先用低剂量"预热"免疫系统，再爬坡到目标剂量，每 3 周给药一次，总共 17 个周期（约 12 个月）后停药。这种固定疗程的设计很特别——大部分双特异性抗体采用的是"打到进展为止"的持续治疗模式，12 个月的预设时长既避免了长期免疫耗竭，也减少了感染累积风险。
疗效：BCMA 初治组尤其扎眼
全人群（323 例可评估）的客观缓解率（ORR）为 42.1%，≥VGPR 率 25.1%，中位缓解持续时间（DOR）11.2 个月。
但在推荐 II 期剂量（RP2D，160mg）的 167 例患者中，分层之后的结果更有信息量：
| 亚组 | ORR | ≥VGPR | 中位 DOR |
|---|---|---|---|
| RP2D 全人群（n=167） | 44.3% | 25.7% | 10.4 个月 |
| RP2D BCMA 初治（n=71） | 60.6% | 39.4% | 19.7 个月 |
BCMA 初治亚组的 DOR 接近 20 个月——对于一个中位 6 线治疗的人群而言，这已经很能打了。而且缓解在停药后仍然持续，说明一部分患者实现了真正的治疗-free 缓解。
BCMA 经治亚组的数据虽然没有单独列出，但从全人群和初治组的差异可以反推：经治组的 ORR 大概在 30%-35% 之间。不惊艳，但在这种重度治疗背景下，也算给出了一个选项。
安全性：CRS 可控，注意 HLH 信号
双特异性抗体的安全性核心问题是细胞因子释放综合征（CRS）和感染。
cevostamab 的表现靠谱。在 RP2D 采用 0.3/1.2/3.6/160mg 四步递增方案后，CRS 全部为 1-2 级。≥3 级不良事件发生率 59.6%，严重不良事件 60.2%——这两个数字看着高，但放到 6 线治疗的人群中并不意外。
真正需要盯住的是两个信号：
- 噬血细胞性淋巴组织细胞增多症（HLH）：2 例治疗相关死亡（0.6%）。HLH 是 T 细胞过度激活的极端表现，虽然罕见，但在 T 细胞衔接器类药物中并非孤立现象。
- 感染：15 例 5 级 AE 中（排除疾病进展），感染是主要非 HLH 原因。长期 B 细胞耗竭导致的低丙种球蛋白血症是多发性骨髓瘤免疫治疗的共性问题。
这个结果放在哪里？
横向对比几个已经获批的 BCMA 靶向双特异性抗体：
- Teclistamab（BCMA×CD3，I/II 期 MajesTEC-1）：ORR 63%，中位 DOR 18.4 个月。但入组人群的既往治疗中位线数为 5，三重难治比例约 78%。
- Elranatamab（BCMA×CD3，II 期 MagnetisMM-3）：ORR 61%，中位 DOR 未达到（中位随访约 14 个月）。
cevostamab 的 ORR（44.3%）低于 BCMA 双抗，但有三点值得单独拿出来说：
第一，入组人群更重。89.5% 三重难治，47.5% 接受过 BCMA 靶向治疗，这在 teclistamab 和 elranatamab 的关键试验中比例低得多。
第二，FcRH5 为 BCMA 经治患者打开了一扇新窗。BCMA 治疗后进展的患者目前几乎没有标准治疗可选，cevostamab 在 BCMA 初治组 60.6% 的 ORR 说明：如果把它们前移到更早线治疗（比如 BCMA 疗法之前），效果大概率会更好。
第三，固定疗程。12 个月打完后停药，感染风险递减，生活质量提升，这在真实世界中有实质意义。
局限和接下来该看什么
I 期试验不能直接用来批准上市。现在悬在空中的问题是随机对照数据。GO39775 已经有随机 II 期部分在跑，对比的是医生选择的治疗方案。如果能复现 I 期的 ORR 并给出 PFS 优势，cevostamab 有潜力成为 BCMA 治疗失败后的标准方案。
另一个问题是 FcRH5 的表达水平是否能够作为疗效预测标志物。摘要没有提到这一分析，但如果 FcRH5 低表达的患者缓解率明显更差，就需要一个伴随诊断来筛选人群。这和 BCMA 靶向治疗走过的路是一样的。
最后是联合用药。cevostamab + daratumumab（CD38）或 + pomalidomide（IMiD）的组合试验已经在进行。如果双特异性抗体能像 ADC 一样进入联合时代，疗效天花板还能再往上抬。
论文信息
- 标题： FcRH5×CD3 bispecific antibody cevostamab in relapsed or refractory multiple myeloma: a phase 1 trial
- 期刊： Nature Medicine (2026)
- 作者： Adam D. Cohen, Joshua Richter, Suzanne Trudel 等（宾夕法尼亚大学 Abramson 癌症中心主导）
- DOI： 10.1016/j.bbmt.2018.12.758
- 临床试验编号： NCT03275103