对于肌层浸润性膀胱癌，过去二十年里有一个基本没变过的事实：手术前先打四个周期的顺铂+吉西他滨化疗，然后切膀胱。这是 NCCN 指南的 I 类推荐，也是全球肿瘤科医生的标准动作。
但这个标准有个很诚实的问题：病理完全缓解率（pCR）只有三成出头。剩下的六七成患者，手术切下来的膀胱里还能看到活的肿瘤细胞。这些人的复发风险远高于达到 pCR 的人。
7 月 23 日，《新英格兰医学杂志》（NEJM）发表的 KEYNOTE-B15/EV-304 三期临床试验，用一组数字把这个标准动摇了。
一个让人无法忽视的 HR
这项全球多中心、开放标签的随机三期试验入组了 808 例适合顺铂化疗的肌层浸润性膀胱癌（MIBC）患者。患者 1:1 随机分配到两组：
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试验组：术前 4 周期 enfortumab vedotin（1.25 mg/kg，d1&d8）+ pembrolizumab（200 mg，d1），每三周一次 → 根治性膀胱切除术 → 术后辅助 5 周期 EV + 13 周期 pembrolizumab
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对照组：术前 4 周期顺铂（70 mg/m²，d1）+ 吉西他滨（1000 mg/m²，d1&d8），每三周一次 → 根治性膀胱切除术
中位随访 33.6 个月后，结果如下：
| 终点 | EV + Pembrolizumab (n=405) | 顺铂 + 吉西他滨 (n=403) | HR (95% CI) | P 值 |
|---|---|---|---|---|
| 2 年 EFS | 79.4% | 66.2% | 0.53 (0.41–0.70) | <0.001 |
| 2 年 OS | 86.9% | 81.3% | 0.65 (0.48–0.89) | 0.006 |
| pCR | 55.8% | 32.5% | — | <0.001 |
| 膀胱切除率 | 86.7% | 89.6% | — | — |
| ≥3 级 AE | 75.7% | 67.2% | — | — |
EFS 的风险比是 0.53。在肿瘤学临床试验里，围手术期场景出现一个砍掉近一半事件风险的 HR，很少见。更少见的是，它同时把总生存也做出了统计显著差异：HR 0.65，P=0.006。围手术期试验中 OS 达到显著性的先例不多，CheckMate-816 在非小细胞肺癌的新辅助免疫治疗也只拿出了数值趋势，KEYNOTE-B15 直接越过了显著性门槛。
这个方案为什么能赢
enfortumab vedotin 不是普通的化疗药。它是一个靶向 Nectin-4 的抗体-药物偶联物（ADC），把微管抑制剂 MMAE 直接送进肿瘤细胞。Nectin-4 在尿路上皮癌中超高表达，正常组织中几乎不表达。这给了 EV 一个天然的"制导系统"。
Pembrolizumab 的作用则是另一条线：PD-1 阻断解除 T 细胞的免疫刹车。膀胱癌本身就是免疫治疗敏感的瘤种。MIBC 的肿瘤突变负荷（TMB）通常较高，这意味着新抗原多、免疫系统"看得见"肿瘤的几率大。pembrolizumab 在晚期膀胱癌的二线和一线（顺铂不耐受人群）都已经拿到了适应症。
这里的关键不是"ADC 有用"或者"免疫治疗有用"：这两个单独的事实已经不需要证明。真正让人兴奋的是，术前的四个周期里两者同时上场时，杀死肿瘤的方式是互补的：ADC 直接杀伤 Nectin-4 阳性肿瘤细胞并释放抗原，pembrolizumab 放大 T 细胞对这些抗原的免疫应答。
pCR 率从 32.5% 翻到 55.8%，翻的不是量，是翻了一个台阶：相当于每三个接受 EV-pembro 治疗的患者，就比化疗多出一个达到病理完全缓解的人。
代价是什么
代价不小。≥3 级不良事件率 75.7%，比化疗的 67.2% 高了 8.5 个百分点。虽然绝对值差距不大，但 AE 的类型完全不同：化疗组的 3-4 级事件主要是血液学毒性（中性粒细胞减少、贫血、血小板减少），而 EV-pembro 组叠加了免疫相关不良事件（皮疹、周围神经病变、高血糖、免疫性肺炎等）和 ADC 特有的神经毒性。
另一个需要注意的数字：EV-pembro 组的膀胱切除率为 86.7%，比化疗组的 89.6% 略低。相差 2.9 个百分点。这说明极少数患者可能因为毒性或疾病进展未能完成手术。在"治愈"意图的围手术期场景里，任何延迟或取消手术都是需要仔细权衡的风险。
对临床意味着什么
如果 EV-pembro 获批用于 MIBC 围手术期治疗，顺铂+吉西他滨这个持续二十年的标准将会被第一次真正挑战。但有几个问题需要后续研究回答：
围手术期的 pembrolizumab 使用长达 17 个周期（跨越一年以上），而既往的数据显示新辅助免疫治疗的获益主要来自术前那几个月。术后的长程免疫治疗是否真的贡献了额外的生存获益？还是主要靠术前四周期 EV-pembro 的 pCR 转化？
另外，这个试验并没有单独设立"仅新辅助 EV-pembro、不做辅助治疗"的组别，也没有 EV 单药组。所以无法判断 pCR 的翻倍效应是 ADC 的功劳、免疫治疗的功劳，还是两者的协同。这为未来的去强化研究留下了空间。
答案可能需要等后续分析来回答：也许是不做辅助 pembrolizumab 的非劣效性设计，也许是 ctDNA 指导的 adaptive 策略：pCR 患者免辅助治疗，non-pCR 患者继续 pembrolizumab。
- 论文：Perioperative Enfortumab Vedotin plus Pembrolizumab in Cisplatin-Eligible Bladder Cancer
- 期刊：The New England Journal of Medicine (NEJM)，2026 年 7 月 23 日
- 试验编号：KEYNOTE-B15 / EV-304 (NCT04700124)
- 通讯作者：Matthew D. Galsky (Icahn School of Medicine at Mount Sinai)
- 资助：Merck Sharp & Dohme 等
- DOI：10.1056/NEJMoa2601486