奥希替尼耐药是EGFR突变非小细胞肺癌（NSCLC）治疗中最棘手的临床问题。几乎所有患者最终都会进展，而进展背后的"元凶"是一小群在靶向药压力下存活下来的耐药持留细胞（drug-tolerant persister, DTP）。这群细胞数量极少、代谢沉寂，既不增殖也不凋亡，等药物撤除或信号通路重新适应后，它们才醒来并形成临床可见的耐药病灶。
7月13日，廖军（音）团队在 Cancer Cell 上发表了一项研究，给这个老问题提供了一个新解：用TROP2 ADC来清除DTP细胞。
EGFR-TKI耐药的"种子"：DTP细胞
DTP细胞的概念并不新鲜。早在2010年，哈佛医学院的Settleman实验室就描述了EGFR突变NSCLC在TKI处理下产生的一小群耐药持留细胞：它们不携带已知的耐药突变（如T790M或MET扩增），而是通过表观遗传重编程进入一种类似休眠的状态。后续十年间，多个实验室证实了DTP在多种靶向治疗中的普遍存在，但它们始终缺乏一个可成药的表面靶点。你不能靶向一个"休眠"的细胞。除非它在休眠中表达了一些不一样的东西。
廖军团队做了一件直接的事：他们系统性地筛查了EGFR-TKI处理前后DTP细胞表面蛋白的变化，找到了TROP2。
TROP2这个名字对做ADC的人不陌生。它是Trodelvy（戈沙妥珠单抗）、Dato-DXd和科伦博泰的芦康沙妥珠单抗（sac-TMT，商品名佳泰莱）的靶抗原。在多种实体瘤中过表达，但它在DTP细胞中的角色是全新的。
一个精巧的正反馈机制
机制上，这是一条干净的通路：EGFR信号通过MAPK维持c-Myc表达，c-Myc作为转录抑制因子压制TROP2的转录。奥希替尼阻断MAPK后，c-Myc水平下降，TROP2解除抑制、蛋白水平飙升。这正是TROP2 ADC的理想窗口：肿瘤细胞在TKI压力下把ADC靶点暴露出来，而正常组织中TROP2表达远低于这个水平。
论文中用sac-TMT（芦康沙妥珠单抗，科伦博泰开发的TROP2 ADC，payload为新型拓扑异构酶I抑制剂）联合奥希替尼处理了多种EGFR突变NSCLC的PDX模型。数据显示，联合组显著抑制了DTP细胞的出现，并在停药后延缓了肿瘤复发。
临床前数据的临床锚点
光是机制优美不够。真正让这项研究踏实的，是已有的临床数据：
| 研究 | 人群 | 例数 | ORR | mPFS |
|---|---|---|---|---|
| KL264-01（Ⅰ/Ⅱ期，EGFR突变亚组） | 经治EGFR突变NSCLC | 22 | 55% | 11.1个月 |
| SKB264-II-08（Ⅱ期） | 经治EGFR突变NSCLC | 64 | 34% | 9.3个月 |
| KL264-01（全人群） | 经治晚期NSCLC | 43 | 40% | 6.2个月 |
数据来源：Nature Medicine (2025)
科伦博泰在2025年 Nature Medicine 上发表的两项研究已经证实：sac-TMT在经治EGFR突变NSCLC中作为单药有相当可观的活性，ORR在34%-55%之间，PFS达到9-11个月。更有意思的是药企的机制探索：EGFR突变本身似乎促进了sac-TMT的内化和细胞杀伤。换句话说，EGFR突变肿瘤对TROP2 ADC的敏感性不是偶然，而是有分子基础的。
但需要注意：两个TROP2 ADC（Dato-DXd和SG）的Ⅲ期试验在非选择性NSCLC人群中已经折戟。所以TROP2 ADC在肺癌中的位置不是"泛人群"，而很可能是"EGFR突变后的序贯/联合"。
一线联合的逻辑
目前奥希替尼一线治疗EGFR突变NSCLC的中位PFS约为18.9个月（FLAURA研究），耐药后序贯化疗的中位PFS只有4-5个月。如果一线就开始联合sac-TMT清除DTP细胞，理论上是把耐药的发生时间往后推。不是让PFS从19个月变成25个月的小幅提升，而是可能改变整个治疗路径。
论文中明确提到，一项评价一线sac-TMT联合奥希替尼治疗晚期EGFR突变NSCLC的Ⅱ期试验正在进行中，初步疗效数据"令人鼓舞"。如果这个信号在Ⅲ期试验中验证，EGFR突变NSCLC的标准治疗格局可能会重写。
尚待回答的几个问题
毒性是绕不开的话题。sac-TMT的主要不良反应是血液学毒性，而奥希替尼也有已知的间质性肺病（ILD）风险。EGFR突变亚裔人群中ILD的发生率高于西方人群。两者联用的安全性窗口需要更多数据。
另一个问题是耐药路径的异质性。EGFR-TKI耐药不仅通过DTP，还有MET扩增、HER2扩增、小细胞转化等多条旁路。清除DTP可能把耐药的路线图从"表观遗传休眠"逼向"基因突变驱动"，这未必是坏事，因为后者可能更容易被靶向，但确实需要前瞻性数据来回答。
不管怎样，这项研究做了一件事：它没有去追逐"下一代EGFR-TKI克服C797S"，而是换了一个方向：趁药还有效的时候，先把叛变的"种子"烧掉。这是一个值得跟进的思路。
论文信息
- 标题： Targeting TROP2 in drug-tolerant persister cells delays EGFR tyrosine kinase inhibitor resistance in non-small-cell lung cancer
- 期刊： Cancer Cell (IF: 50.3)
- 发表时间： 2026年7月13日
- DOI： 10.1016/j.ccell.2026.05.020
- 通讯作者： 廖军（Liao Jun）等
- PMID： 42314664