一名 62 岁的女性晚期肺腺癌患者，EGFR 19 号外显子缺失，一线奥希替尼治疗 14 个月后进展。这几乎是每一个 EGFR 突变 NSCLC 患者的剧本——三代 TKI 的耐药就像一堵迟早会撞上的墙。中山大学肿瘤防治中心的张力教授团队试图用一把双钥匙打开这堵墙的后门：同时抑制 BCL-2 和 BCL-xL。
为什么靶向凋亡通路？
EGFR-TKI 耐药是一个多机制的进化过程。药物压力下，肿瘤细胞并非只是换一个驱动基因，而是调动了整个生存通路网络。这其中，BCL-2 家族蛋白（特别是 BCL-2 和 BCL-xL）扮演了"生存开关"的角色。当 EGFR 信号被阻断，这些抗凋亡蛋白上调，把线粒体外膜上的凋亡执行通道死死按住，给细胞争取到了进化出耐药突变的时间。
这不是一个新想法。BCL-2 抑制剂维奈克拉已经在血液肿瘤中证明了这条通路的可靶向性。但在实体瘤中，单靶 BCL-2 的抑制效果有限：因为实体瘤更依赖 BCL-xL。问题在于，BCL-xL 抑制剂会因为抑制血小板中的 BCL-xL 导致剂量限制性血小板减少，这是早期 navitoclax 折戟的原因。
pelcitoclax（APG-1252）的设计思路是：通过优化 BCL-2/BCL-xL 双重抑制的亲和力比例，找到一个治疗窗口：足够抑制肿瘤细胞的 BCL-xL，又不至于把血小板打到危险线以下。
试验设计和患者画像
这是一项多中心、开放标签的 I 期临床试验（NCT04001777），在中山大学肿瘤防治中心等多家中国中心开展。64 例晚期 EGFR 突变 NSCLC 患者被纳入三个队列：
| 队列 | 入组条件 | 例数 | 既往治疗线数 |
|---|---|---|---|
| 队列 1 | 三代 TKI + 化疗后进展 | 29 | 重度经治 |
| 队列 2 | 一代/二代 TKI + 化疗后进展 | 8 | 中度经治 |
| 队列 3 | TKI 初治 ± 化疗 | 27 | 初治 |
剂量递增阶段测试了 pelcitoclax 160 mg 和 240 mg（每周一次静脉给药）联合奥希替尼 80 mg/天。240 mg 组出现 1 例剂量限制性毒性，最终确定 推荐 II 期剂量（RP2D）为 pelcitoclax 160 mg + 奥希替尼 80 mg。
疗效数据：一条陡峭的分界线
疗效结果可以用一句话概括：TKI 初治和重度经治之间存在近乎断崖式的差异。
队列 3（TKI 初治）的客观缓解率（ORR）达到了 80.8%，中位无进展生存期（mPFS）为 16.4 个月。这个数字放在一线 EGFR 突变 NSCLC 治疗的历史数据中横向对比，与奥希替尼单药的 FLAURA 研究（mPFS 18.9 个月）处于同一数量级。考虑到这是一项 I 期研究且包含部分化疗经治患者，结果足够引人关注。
而在队列 1（三代 TKI + 化疗后进展）中，ORR 仅 10.7%，mPFS 2.7 个月。这是一个冷酷但诚实的数字：一旦肿瘤已经走完了三代 TKI 和化疗的全程，凋亡通路的双重封锁也无力回天。
队列 2 仅入组 8 例，样本量不足以进行有意义的亚组分析，但趋势与队列 1 接近。
TKI初治 (n=27) 三代TKI+化疗后 (n=29)
ORR: ████████████████ 80.8% ██ 10.7%
mPFS: ████████████████ 16.4m █ 2.7m
这种差异揭示了一个重要的治疗窗口假说：pelcitoclax + 奥希替尼的组合可能最适合在 TKI 治疗早期介入，在耐药克隆尚未完全建立时就阻断 BCL-xL 介导的生存通路。等到细胞已经通过多种机制（MET 扩增、C797S 突变、小细胞转化等）完成了多维度耐药进化，仅靠凋亡通路的干预就远远不够了。
BCL-xL 表达：一个潜在的生物标志物
队列 1 的亚组分析给出了另一个线索：BCL-xL 高表达的患者 mPFS 更长（4.2 个月 vs 2.7 个月，p=0.058）。p 值未达到 0.05 的显著性阈值，但在一个仅 29 例的亚组中，这种趋势是值得关注的。它提示了 BCL-xL 依赖性可能才是 pelcitoclax 真正敏感的标志，而不是泛泛的"EGFR TKI 耐药"。
安全性：血小板是绕不开的话题
pelcitoclax 的整体安全性可接受。240 mg 组出现 1 例 DLT 后，RP2D 锁定在 160 mg。常见的治疗相关不良事件包括 ALT/AST 升高、血小板减少和疲劳，大多为 1-2 级。与 navitoclax 的历史数据相比，pelcitoclax 的血小板毒性明显更可控，验证了优化 BCL-2/BCL-xL 亲和力比例的分子设计策略。
这个组合能走到多远？
这项研究提出了一个清晰的临床假设：BCL-xL 是一个可靶向的 EGFR-TKI 耐药逃逸通道，早期干预可能比后期补救更有效。但也留下了一系列未回答的问题：
-
样本量：64 例的三个队列，每个亚组都太薄。队列 3 的 80.8% ORR 需要在更大的随机对照研究中验证。
-
对照组的缺失：没有奥希替尼单药作为对照，无法确切区分联合方案究竟增加了多少获益。
-
队列 3 的内在异质性：“TKI 初治 ± 化疗"意味着部分患者已经用过化疗，在 I 期研究中这是实用的入组策略，但在数据解读时增加了噪音。
-
生物标志物时间窗：BCL-xL 表达的检测时间点是否与临床决策的时间窗对齐？如果需要在进展后才取活检检测 BCL-xL，结果可能已经滞后于肿瘤的动态演化。
Ascentage Pharma 正在推进 pelcitoclax 在更多实体瘤中的开发。对于 EGFR 突变 NSCLC 这个亚型（在中国超过 40% 的肺腺癌患者携带此突变），pelcitoclax 如果能在随机 II/III 期研究中重现 80%+ 的 ORR，将改变一线治疗格局。但这把双钥匙能否真的打开那堵墙，还需要更大样本、更严格设计的临床研究来给出最终答案。
论文信息
BCL-2/BCL-xL inhibitor pelcitoclax with osimertinib for EGFR-mutant non-small cell lung cancer: a phase I trial
Ma Y, Wu C, Zhao YQ, et al.
Journal for Immunotherapy of Cancer, 2026
PMID: 42442920 | NCT04001777