KRAS 这个靶点身上贴了将近四十年的"不可成药"标签，直到 sotorasib 和 adagrasib 先后获批才撕下来。但撕下来之后才发现，这两个药解决的问题其实很窄：它们都只对付 KRAS G12C 这一个突变，而且只结合失活态（GDP 结合态）的蛋白。非小细胞肺癌里 RAS 突变整体大约占三成，G12C 只是其中的一小块。
9 月 3 日《新英格兰医学杂志》（NEJM）发表的 daraxonrasib（RMC-6236）I/II 期数据，尝试换一种打法。不是锁死某一个突变，而是把处于激活态的 RAS 蛋白，不管突变型还是野生型，一起按住。136 名既往治疗过的 RAS 突变晚期非小细胞肺癌患者，最高剂量组客观缓解率（ORR）做到 37%。
RAS 是癌症里最常见的驱动基因家族。论文开篇给出的数字是，RAS 突变作为整体出现在大约 30% 的非小细胞肺癌患者身上。但家族内部很分散，KRAS G12C、G12D、G12V、G13D 加上 NRAS、HRAS，每个突变各占一小块。这正是过去 RAS 药物难做的原因：针对单一突变的抑制剂，能覆盖的患者永远有限。
daraxonrasib 走的是另一条技术路线。它是口服的 RAS(ON) 多选择性三复合物抑制剂，结合的是绑定了 GTP、处于"开"状态的 RAS。所谓"三复合物"，指的是药物分子先拉上伴侣蛋白 cyclophilin A，再一起贴到 RAS 表面，把它和下游效应蛋白隔开。因为不依赖某个特定突变位点，它理论上对所有 RAS 突变亚型都有约束力。这和 sotorasib、adagrasib 正好相反，后者共价锁定 GDP 结合态的 KRAS G12C，等于只对付一个已经"关掉"的特定突变。
G12C 抑制剂（sotorasib / adagrasib）
只锁定 KRAS G12C（GDP 失活态） → 共价结合，锁死，阻断激活
daraxonrasib（RAS(ON) 三复合物抑制剂）
覆盖突变型和野生型 RAS（GTP 激活态） → 三复合物，整条通路按住
适用 KRAS G12C / G12D / G12V、NRAS、HRAS、野生型
试验是 I/II 期、多中心、剂量爬坡加扩展设计。daraxonrasib 每天口服一次，剂量从 10 mg 爬到 400 mg，21 天一个周期。疗效和安全性分析锁定 136 名剂量在 300 mg 及以下的患者，数据截止 2025 年 7 月 21 日。
缓解率随剂量往上走，但曲线不陡：
| 剂量组 | 客观缓解率（ORR） |
|---|---|
| ≤120 mg | 31% |
| 160–220 mg | 34% |
| 300 mg | 37% |
安全性是这篇文章里最需要盯住的部分。99% 的患者出现过任意级别的不良反应，皮疹、腹泻、恶心、呕吐、口腔黏膜炎或口炎在至少 30% 的患者身上出现。3 级以上不良反应占 54%，另有 4 例 5 级（致死性）不良事件。
| 3 级以上不良事件 | 发生率 |
|---|---|
| 肺炎 | 10% |
| 腹泻 | 9% |
| 皮疹 | 8% |
| 贫血 | 5% |
37% 的 ORR 放在多线治疗后的 RAS 突变非小细胞肺癌里，是个值得认真对待的数字。作为参照，已经获批的两个 G12C 抑制剂在同类既往治疗人群里，单药 ORR 大约在 37% 到 43% 之间。daraxonrasib 的数字与之相当，区别在于它不挑突变亚型。理论上同一张处方能覆盖 G12C、G12D、G12V 甚至野生型 RAS 驱动的患者，这是它最大的想象空间。
代价是毒性谱变了。胃肠道和皮肤毒性成了两条主线，3 级腹泻 9%、3 级皮疹 8%，意味着临床用药时止泻和对症处理会成为常规配套动作。这类毒性更像是 RAS(ON) 三复合物抑制剂这个类别的共同特征，而不是 daraxonrasib 独有的毛病。
对国内生物医药圈来说，这个数据的信号很直接。过去几年 KRAS 抑制剂的竞争集中在 G12C 这个"低垂果实"上，G12D 和 pan-RAS 是下一步的兵家必争之地。daraxonrasib 在肺癌里的疗效数字，等于给 pan-RAS 这条路线又添了一块临床证据。
要说得清楚的是，这仍是单臂的 I/II 期数据，没有对照组。37% 是 300 mg 组的数字，更高剂量是否更有效、毒性是否进一步放大，摘要里没有完整交代。缓解深度和中位缓解持续时间也没有展开，而这两个指标对判断一个多线治疗药物的实际价值同样重要。生存数据还没成熟，ORR 能不能兑现成总生存获益，要等随机试验给出答案。
daraxonrasib 在肺癌和胰腺癌里都有注册性研究在推进。如果验证性试验能把现在的缓解率转换成生存获益，RAS 抑制剂的故事就会从"单点逐个击破"走到"整条通路一起封杀"，真正改变一批此前没有有效靶向药的患者。
论文信息：
- 标题：Daraxonrasib for Previously Treated RAS-Mutant Non-Small-Cell Lung Cancer
- 期刊：The New England Journal of Medicine（2026）
- 作者：Kathryn C. Arbour 等（多中心 I/II 期试验，RMC-6236-001）
- PMID：42685317
- DOI：10.1056/NEJMoa2504059
- 临床试验注册：NCT05379985
- PubMed 原文：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/42685317/