溶瘤病毒 M1 是国内少数由本土团队发现并推进临床转化的溶瘤病毒。它来自中山大学颜光美团队，是一种能选择性感染并裂解癌细胞的甲病毒。这个平台已经衍生出多个"武装"版本，其中之一是 OVM18：在 M1 骨架里装进一个突变的 IL-18 基因，让病毒一边溶瘤、一边在瘤内局部释放促炎信号。

问题是，OVM18 的疗效在不同模型里波动很大。同样的病毒，有的小鼠肿瘤被清干净，有的几乎无效。团队想知道，差别到底出在免疫系统的哪个环节。

要理解这个实验，得先补一个背景。IL-18 是能激活 NK 细胞和 T 细胞的促炎细胞因子，但游离的 IL-18 在体内会被一个天然抑制分子——IL-18 结合蛋白（IL-18BP）——中和掉，所以直接注射 IL-18 基本没用。OVM18 的解法是绕过这个刹车：让病毒在肿瘤里就地表达一个突变的 IL-18，逃过 IL-18BP 的中和，把信号留在瘤内。

颜光美团队这次的工作由微生物学系的梁剑楷担任通讯作者。他们用转录组、单细胞测序、流式和 T 细胞受体（TCR）库分析，把 OVM18 治疗后的免疫反应拆开来看，结果锁定在一个特定的细胞亚群：瘤内的 IL-18R1+ CD8 T 细胞。

这个亚群有三个特征：克隆性扩增、富集肿瘤抗原、多功能细胞毒表型。换句话说，它们不是旁观者，而是真正在识别并杀伤肿瘤的主力。IL-18R1 的表达量和瘤内丰度与 OVM18 疗效正相关，这给了它当"疗效标志物"的潜质。

关键还在这些细胞是怎么来的。团队发现它们需要在肿瘤引流淋巴结里被经典 1 型树突状细胞（cDC1）引动，再迁移进肿瘤。用 Batf3 敲除小鼠（没有 cDC1）和 FTY720（阻断淋巴细胞迁移）做验证，都印证了这条"淋巴结引动、瘤内浸润"的路径。

到这里，本文最反直觉的发现就出来了：能放大这个过程的检查点抑制剂，是 CTLA-4 抗体，不是大家默认的 PD-1 抗体。CTLA-4 阻断让 cDC1 分泌更多 IL-12，进而扩增 IL-18R1+ CD8 T 细胞，把对 OVM18 耐药的小鼠救了回来。联合治疗在原本应答差的模型里延缓了肿瘤进展、延长了生存。

为什么是 CTLA-4 而不是 PD-1？这其实和两条通路的作用位点对得上。CTLA-4 主要在淋巴结的引动阶段踩刹车，PD-1 则在瘤内的效应阶段。而 IL-18R1+ CD8 T 细胞的诞生恰恰卡在淋巴结引动这一环，掐掉 CTLA-4 的刹车，正好放大这个关键亚群的产生。PD-1 抗体在引动阶段帮不上忙，所以效果不如 CTLA-4。这个区分有实际的临床含义：溶瘤病毒联用检查点抑制剂时，不该把 PD-1 当成默认选项。

对临床来说，这篇论文给了两样东西。一个可检测的疗效预测标志物：IL-18R1+ CD8 T 细胞的丰度，理论上可以在治疗前或治疗早期帮医生判断患者会不会从 OVM18 获益。一个明确的联合方案：OVM18 加 CTLA-4 抗体。两样东西拼在一起，就是一条从机制到床旁的现成路线。

要泼冷水的地方也有。这是临床前研究，小鼠模型里的免疫机制能不能原样搬到人身上，还是未知数。CTLA-4 抗体在临床上以免疫相关不良事件闻名，把它和 OVM18 联用，安全性会是一道现实的关口。另外，IL-18R1+ CD8 T 细胞作为标志物，需要一个前瞻性队列来验证它的预测价值，不能指望小鼠数据直接指导临床。

M1 病毒本身在国内的临床转化已经在推进。如果 OVM18 或类似武装版本进入人体试验，这篇论文提供的"标志物加联用方案"就是现成的设计参考。至少它回答了一个此前没人答清楚的问题：溶瘤病毒疗效的异质性，卡在免疫系统的哪一环，以及该怎么撬动它。

论文信息

• 标题：Anti-CTLA-4 antibody potentiates the antitumor effect of armed oncolytic virus OVM18 via enhancing intratumoral IL-18R1
• 期刊：Journal for ImmunoTherapy of Cancer (2026)
• 作者：Lin Xueying、Yan Guangmei、Liang Jiankai 等（中山大学中山医学院）
• PMID：42705862
• DOI：10.1136/jitc-2025-014273
• 原文：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/42705862/