静脉给药是理想的路径，但对溶瘤腺病毒来说几乎走不通。病毒进入血液后，最先撞上的往往不是肿瘤，而是血浆里早已埋伏好的中和抗体。绝大多数成年人都感染过腺病毒，体内留着针对它的免疫记忆，抗体一结合，病毒还没到肿瘤就被清除了；侥幸逃过的部分，又会被肝脏大量截留。这层障碍卡了溶瘤病毒领域很多年，也是为什么已上市的溶瘤病毒基本都靠瘤内注射。

西班牙巴塞罗那 August Pi i Sunyer 生物医学研究所（IDIBAPS）的一支团队想换个思路：不去改造病毒本身，而是给它套上一层高分子"隐身衣"，把中和抗体的识别位点遮住。他们把这套方案叫做 PEPB，成果发表在《Journal of Controlled Release》。

溶瘤病毒的原理不复杂：它能选择性地感染并裂解肿瘤细胞，同时把"冷"肿瘤变成"热"肿瘤，唤起全身的抗肿瘤免疫。腺病毒是这个领域的老兵。中国早在 2005 年就批准了重组人 5 型腺病毒 Oncorine（安柯瑞）用于头颈部肿瘤，是全球第一个上市的溶瘤病毒产品，比美国的 T-VEC 早了整整十年。但腺病毒有个先天短板：人群血清阳性率太高，中和抗体普遍存在，静脉注射这条路基本被堵死。瘤内注射能绕开抗体，可它只适用于体表或可穿刺的病灶，对胰腺癌这种藏在腹腔深处、又极易转移的肿瘤，几乎无能为力。

胰腺癌恰好是溶瘤病毒最想攻克的目标之一。它五年生存率长期徘徊在 10% 上下，化疗和免疫检查点抑制剂的效果都有限，肿瘤又被致密的纤维化基质包裹，药物很难渗进去。如果有一种溶瘤腺病毒能经静脉安全送达肿瘤，意义会非常大。

PEPB 的思路是把涂层锚定在腺病毒衣壳六邻体（hexon）的高变区 1（HVR1）上，做到位点特异性，而不是把整个病毒随机包裹起来。涂层由两部分组成：一类是可生物响应的寡肽修饰聚（β-氨基酯）（OM-PBAE-CRRR），再加上带有伸出末端的线性 PEG。选 HVR1 这个位点有讲究，它是中和抗体主要识别的区域，遮住它，抗体就无从下手。

结果和设想基本吻合。体外实验中，包裹后的病毒在最初几天转导和复制能力略有延迟，几天后恢复正常，溶瘤效果与裸病毒相当。真正的差别出现在动物身上。在胰腺癌异种移植模型中，PEPB 包裹病毒的体内抗肿瘤效果比裸病毒更强，药代动力学显著改善，肝脏和肿瘤的转导都有所增加。最关键的一点在中和抗体环境下：裸病毒感染力显著下降，而包裹病毒保持了感染和复制能力。研究者在预先免疫过的小鼠身上复现了这个结果，PEPB 让病毒在肿瘤里的累积量超过了肝脏，并带来了显著的抗肿瘤活性。

这张表把裸病毒和 PEPB 的差别摆在一起看：

坦率地讲，这还是一项临床前研究，离病人有相当距离。异种移植模型用的是免疫缺陷小鼠，虽然作者补了预免疫的免疫健全小鼠实验，但终究不是人体。肝脏转导虽然比肿瘤低，仍然存在，长期安全性、重复给药的可行性、涂层在人血清里的稳定性，都还没有答案。PEPB 也没有和现有的瘤内注射方案做过头对头比较。

但它的价值不在今天，而在打开的那扇门。如果静脉给药的溶瘤腺病毒能稳定地绕开中和抗体、减少肝脏截留，那么胰腺癌、肝转移灶、播散性病灶这些目前瘤内注射够不着的目标，就有了新的干预可能。涂层策略本身也可以迁移到其他病毒载体上。这个方向值得继续盯。

论文信息

• 标题：Position-specific polymeric-coated oncolytic adenovirus improves anti-tumor efficacy and evades neutralizing antibodies in pancreatic cancer models
• 期刊：Journal of Controlled Release (2026)
• 作者：Otero-Mateo M, Estrany F, Pembaur D, et al.
• PMID：42668068
• DOI：10.1016/j.jconrel.2026.115320