信达 IBI3019 三特异性抗体：CDH17 当锚、CD16A 招 NK，同时对付 EGFR 两个老问题

EGFR 是结直肠癌最老牌的靶点。西妥昔单抗上市二十多年，抗 EGFR 抗体救过无数 RAS 野生型的晚期患者，但这条路上始终横着两块石头。一块是阻断不彻底：抗体一结合，EGFR 就被内吞，肿瘤细胞转过头又造出新受体补上，信号通路堵不死。另一块是皮肤毒性：EGFR 在正常角质形成细胞里也高表达，抗体脱靶打在皮肤上，一部分患者被皮疹逼到停药。

信达生物在 Cancer Research 上新发表的工作，想用一条分子同时搬开这两块石头。思路不复杂：找一个只在肿瘤高表达、皮肤上没有的靶点当锚，把抗 EGFR 抗体固定在肿瘤表面；再装上一个招募 NK 细胞的元件，让先天免疫也参战。

这个锚叫 CDH17，全称肝肠钙黏蛋白（cadherin-17），是钙黏蛋白家族的一员。它在结直肠癌、胃癌等消化道肿瘤里高表达，在正常皮肤角质形成细胞里几乎不表达。这个表达谱正好补上 EGFR 的短板。

信达团队先做了一个 EGFR/CDH17 双特异性抗体，CDH17 那侧用高亲和力臂。它的作用机制被命名为「锚定-捕获」：高亲和力的 CDH17 臂先把抗体钉在肿瘤细胞表面，把局部浓度抬高，于是刚脱落的、或者刚被肿瘤细胞合成的 EGFR 一露头，就被迅速抓住。结果是，它对 EGFR 通路的抑制比西妥昔单抗更持久，也比 EGFR/c-MET 双抗埃万妥单抗（amivantamab）更强。

到这里还没结束。团队又在这个双抗上接了一个抗 CD16A 的纳米抗体。CD16A 是 NK 细胞表面的 Fc 受体，接上之后，分子就从纯阻断升级成 NK 细胞衔接器：一头抓住肿瘤，一头招来 NK 细胞执行杀伤。分子正式定型为 CDH17/EGFR/CD16A 三特异性抗体。

最有意思的发现出在结构筛选阶段。团队筛了大量不同构型，发现 NK 细胞的激活强度，几乎完全取决于肿瘤抗原结合 Fab 和抗 CD16A 纳米抗体之间的空间距离。距离一拉长，杀伤就往下掉。背后的免疫学解释是 CD45 排除：CD45 是个细胞外结构域很庞大的磷酸酶，NK 细胞形成免疫突触时，两个结合位点要是离得太远，突触间隙不够紧，CD45 就挤不出去，激活信号被压住；距离短，CD45 被物理性地挤到突触外，杀伤信号才打得开。

这个发现直接淘汰了一类常用构型。Morrison 型抗体是业界最常用的双抗构型之一，scFv 挂在重链 C 端，Fab 和 CD16A 之间的距离天然偏长。在这次筛选中，Morrison 型几乎全线垫底，表现远不如间距更短的构型。

最终定型的分子就是 IBI3019，一个 CDH17/EGFR/CD16A 三特异性抗体。它在食蟹猴身上的药效和安全性都过关，而且没有观察到皮肤毒性，这正是抗 EGFR 药物最想甩掉的那块包袱。

三个模块各司其职：

对结直肠癌患者来说，这条分子如果真能走到临床，意义不在多一个 EGFR 药，而在同时解决两个老问题。阻断更彻底，耐药可能来得更慢；没有皮肤毒性，更多患者能把治疗坚持下去，而不是因为副作用提前退场。

当然得把话说回来。目前这些数据全部来自临床前模型。食蟹猴没有皮肤毒性，不代表人身上一定没有。CDH17 在正常肠道也有一定表达，剂量爬上去之后胃肠道毒性会怎样，是第一个要回答的问题。三特异性抗体的生产工艺比双抗更复杂，成本和稳定性也需要时间验证。信达已经把这条分子推到临床开发阶段，接下来要看的，就是它在人身上的第一组数据。

论文信息

• 期刊：Cancer Research
• 标题：The Trispecific Antibody IBI3019 Integrates CDH17-Enhanced EGFR Antagonism with Optimized CD16A Engagement to Elicit Potent Antitumor Activity with Minimal Toxicity
• 作者：Jia Liu、Jingbo Ma、Shuming Lin、Wei Dai 等（信达生物，苏州）
• PMID：42678245
• DOI：10.1158/0008-5472.CAN-25-5580
• 原文链接：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/42678245/